Un estudio llevado a cabo por neurocientíficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT presenta una nueva estrategia para tratar la patología y los síntomas del síndrome de X frágil, el trastorno del espectro autista más común causado genéticamente.
El equipo demostró que al aumentar una forma novedosa de señalización neurotransmisora se redujeron los síntomas característicos de este trastorno en modelos de ratón. Los resultados se han publicado en la revista Cell Report
El trabajo se ha centrado en subcomponente molecular de los receptores NMDA, que los investigadores descubrieron eran en el proceso de síntesis de proteínas en las neuronas. Esta síntesis regula las conexiones neuronales, o sinapsis, en los circuitos cerebrales. El estudio mostró que al aumentar la actividad de estos receptores en los ratones con síndrome del X frágil, se incrementó la señalización molecular en el hipocampo, lo que suprimió la síntesis excesiva de proteínas, llevando a mejoras en otros aspectos clave del trastorno.
«Uno de los aspectos que más satisfacción me produce de este estudio es que las piezas del rompecabezas encajan perfectamente con lo que se había descubierto previamente», comentó Mark Bear, autor principal del estudio y profesor del Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT.
El laboratorio de Bear estudia cómo las neuronas modifican continuamente sus conexiones sinápticas, un proceso conocido como plasticidad sináptica, que se cree subyace en la capacidad del cerebro para adaptarse a nuevas experiencias y formar recuerdos.
Estos estudios condujeron a dos descubrimientos clave que sentaron las bases para el avance reciente. En 2011, el equipo de Bear mostró que tanto el síndrome del X frágil como otro trastorno del espectro autista, la esclerosis tuberosa (Tsc), representaban dos extremos de un continuo en la síntesis proteica en las mismas neuronas, con demasiada síntesis en el síndrome del X frágil y muy poca en la Tsc.
En investigaciones más recientes, el laboratorio identificó una dicotomía en la señalización de los receptores NMDA. Durante años, se había comprendido que el flujo de iones de calcio a través de estos receptores podía desencadenar una forma de plasticidad sináptica llamada “depresión a largo plazo” (LTD). Sin embargo, en 2020 descubrieron que otra forma de señalización, que no requería el flujo de iones, alteraba la síntesis de proteínas y causaba una reducción de las estructuras dendríticas que albergan las sinapsis.
Este hallazgo abrió la posibilidad de que, al identificar cómo los receptores NMDA afectan la síntesis de proteínas, podrían descubrir un nuevo mecanismo terapéutico para tratar la patología y los síntomas del síndrome del X frágil, y posiblemente de la esclerosis tuberosa.
En el nuevo estudio, Bear y Barnes decidieron usar el efecto no iónico en la reducción de las espinas dendríticas como una forma de evaluar cómo los receptores NMDA señalan la síntesis de proteínas para la plasticidad sináptica en las neuronas del hipocampo. Plantearon la hipótesis de que la dicotomía en los efectos iónicos sobre la función sináptica y los efectos no iónicos sobre la estructura de las espinas se debía a la presencia de dos componentes distintos en los receptores NMDA: los subcomponentes “GluN2A” y “GluN2B”. Al eliminar genéticamente cada uno de estos subcomponentes, encontraron que la eliminación de 2A o 2B suprimía la LTD, pero solo la eliminación de 2B afectaba el tamaño de las espinas dendríticas.
El siguiente paso fue entender cómo el subcomponente 2B señaliza la reducción de las espinas dendríticas. El equipo identificó que el dominio carboxiterminal (CTD) de este subcomponente era el responsable de este efecto. En experimentos adicionales, los investigadores confirmaron que la sustitución de este CTD en el subcomponente 2B aumentaba la síntesis proteica en exceso, similar a los hallazgos en el síndrome del X frágil. Por el contrario, al aumentar la señalización no iónica a través de este subcomponente, se suprimió la síntesis excesiva de proteínas, lo que se parecía a la esclerosis tuberosa.
El equipo probó el fármaco experimental Glyx-13, que se une al subcomponente 2B de los receptores NMDA para aumentar su señalización. Esto normalizó la síntesis de proteínas y redujo las convulsiones en los modelos de ratón
Finalmente, los investigadores probaron un fármaco experimental llamado Glyx-13, que se une al subcomponente 2B de los receptores NMDA para aumentar su señalización. El tratamiento con este fármaco normalizó la síntesis de proteínas y redujo las convulsiones inducidas por sonidos en los ratones modelo del síndrome del X frágil.
El equipo ahora plantea la hipótesis de que la señalización del CTD del subcomponente 2B podría ser responsable de la mejora observada, al cambiar el equilibrio de la síntesis de proteínas hacia una traducción menos eficiente de ARN mensajeros más largos.
Aunque Bear no está seguro de las perspectivas clínicas del Glyx-13, mencionó que existen otros fármacos en desarrollo clínico que específicamente apuntan al subcomponente 2B de los receptores NMDA.
El estudio fue financiado por la Fundación FRAXA, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, la Fundación Freedom Together y los Institutos Nacionales de Salud.