Un estudio llevado a cabo por neurocient\u00edficos del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT presenta una nueva estrategia para tratar la patolog\u00eda y los s\u00edntomas del s\u00edndrome de X fr\u00e1gil, el trastorno del espectro autista m\u00e1s com\u00fan causado gen\u00e9ticamente.<\/p>\n
El equipo demostr\u00f3 que al aumentar una forma novedosa de se\u00f1alizaci\u00f3n neurotransmisora se redujeron los s\u00edntomas caracter\u00edsticos de este trastorno en modelos de rat\u00f3n. Los resultados se han publicado en\u00a0la revista Cell Report<\/p>\n
El trabajo se ha centrado en subcomponente molecular de los receptores NMDA, que los investigadores descubrieron eran en el proceso de s\u00edntesis de prote\u00ednas en las neuronas. Esta s\u00edntesis regula las conexiones neuronales, o sinapsis, en los circuitos cerebrales. El estudio mostr\u00f3 que al aumentar la actividad de estos receptores en los ratones con s\u00edndrome del X fr\u00e1gil, se increment\u00f3 la se\u00f1alizaci\u00f3n molecular en el hipocampo, lo que suprimi\u00f3 la s\u00edntesis excesiva de prote\u00ednas, llevando a mejoras en otros aspectos clave del trastorno.<\/p>\n
\u00abUno de los aspectos que m\u00e1s satisfacci\u00f3n me produce de este estudio es que las piezas del rompecabezas encajan perfectamente con lo que se hab\u00eda descubierto previamente\u00bb, coment\u00f3 Mark Bear, autor principal del estudio y profesor del Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT.\u00a0<\/p>\n
El laboratorio de Bear estudia c\u00f3mo las neuronas modifican continuamente sus conexiones sin\u00e1pticas, un proceso conocido como plasticidad sin\u00e1ptica, que se cree subyace en la capacidad del cerebro para adaptarse a nuevas experiencias y formar recuerdos.<\/p>\n
Estos estudios condujeron a dos descubrimientos clave que sentaron las bases para el avance reciente. En 2011, el equipo de Bear mostr\u00f3 que tanto el s\u00edndrome del X fr\u00e1gil como otro trastorno del espectro autista, la esclerosis tuberosa (Tsc), representaban dos extremos de un continuo en la s\u00edntesis proteica en las mismas neuronas, con demasiada s\u00edntesis en el s\u00edndrome del X fr\u00e1gil y muy poca en la Tsc.<\/p>\n
En investigaciones m\u00e1s recientes, el laboratorio identific\u00f3 una dicotom\u00eda en la se\u00f1alizaci\u00f3n de los receptores NMDA. Durante a\u00f1os, se hab\u00eda comprendido que el flujo de iones de calcio a trav\u00e9s de estos receptores pod\u00eda desencadenar una forma de plasticidad sin\u00e1ptica llamada \u201cdepresi\u00f3n a largo plazo\u201d (LTD). Sin embargo, en 2020 descubrieron que otra forma de se\u00f1alizaci\u00f3n, que no requer\u00eda el flujo de iones, alteraba la s\u00edntesis de prote\u00ednas y causaba una reducci\u00f3n de las estructuras dendr\u00edticas que albergan las sinapsis.<\/p>\n
Este hallazgo abri\u00f3 la posibilidad de que, al identificar c\u00f3mo los receptores NMDA afectan la s\u00edntesis de prote\u00ednas, podr\u00edan descubrir un nuevo mecanismo terap\u00e9utico para tratar la patolog\u00eda y los s\u00edntomas del s\u00edndrome del X fr\u00e1gil, y posiblemente de la esclerosis tuberosa.<\/p>\n
En el nuevo estudio, Bear y Barnes decidieron usar el efecto no i\u00f3nico en la reducci\u00f3n de las espinas dendr\u00edticas como una forma de evaluar c\u00f3mo los receptores NMDA se\u00f1alan la s\u00edntesis de prote\u00ednas para la plasticidad sin\u00e1ptica en las neuronas del hipocampo. Plantearon la hip\u00f3tesis de que la dicotom\u00eda en los efectos i\u00f3nicos sobre la funci\u00f3n sin\u00e1ptica y los efectos no i\u00f3nicos sobre la estructura de las espinas se deb\u00eda a la presencia de dos componentes distintos en los receptores NMDA: los subcomponentes \u201cGluN2A\u201d y \u201cGluN2B\u201d. Al eliminar gen\u00e9ticamente cada uno de estos subcomponentes, encontraron que la eliminaci\u00f3n de 2A o 2B suprim\u00eda la LTD, pero solo la eliminaci\u00f3n de 2B afectaba el tama\u00f1o de las espinas dendr\u00edticas.<\/p>\n
El siguiente paso fue entender c\u00f3mo el subcomponente 2B se\u00f1aliza la reducci\u00f3n de las espinas dendr\u00edticas. El equipo identific\u00f3 que el dominio carboxiterminal (CTD) de este subcomponente era el responsable de este efecto. En experimentos adicionales, los investigadores confirmaron que la sustituci\u00f3n de este CTD en el subcomponente 2B aumentaba la s\u00edntesis proteica en exceso, similar a los hallazgos en el s\u00edndrome del X fr\u00e1gil. Por el contrario, al aumentar la se\u00f1alizaci\u00f3n no i\u00f3nica a trav\u00e9s de este subcomponente, se suprimi\u00f3 la s\u00edntesis excesiva de prote\u00ednas, lo que se parec\u00eda a la esclerosis tuberosa.<\/p>\n
El equipo prob\u00f3 el f\u00e1rmaco experimental Glyx-13, que se une al subcomponente 2B de los receptores NMDA para aumentar su se\u00f1alizaci\u00f3n. Esto normaliz\u00f3 la s\u00edntesis de prote\u00ednas y redujo las convulsiones\u00a0 en los modelos de rat\u00f3n<\/p>\n
Finalmente, los investigadores probaron un f\u00e1rmaco experimental llamado Glyx-13, que se une al subcomponente 2B de los receptores NMDA para aumentar su se\u00f1alizaci\u00f3n. El tratamiento con este f\u00e1rmaco normaliz\u00f3 la s\u00edntesis de prote\u00ednas y redujo las convulsiones inducidas por sonidos en los ratones modelo del s\u00edndrome del X fr\u00e1gil.<\/p>\n
El equipo ahora plantea la hip\u00f3tesis de que la se\u00f1alizaci\u00f3n del CTD del subcomponente 2B podr\u00eda ser responsable de la mejora observada, al cambiar el equilibrio de la s\u00edntesis de prote\u00ednas hacia una traducci\u00f3n menos eficiente de ARN mensajeros m\u00e1s largos.<\/p>\n
Aunque Bear no est\u00e1 seguro de las perspectivas cl\u00ednicas del Glyx-13, mencion\u00f3 que existen otros f\u00e1rmacos en desarrollo cl\u00ednico que espec\u00edficamente apuntan al subcomponente 2B de los receptores NMDA.<\/p>\n
El estudio fue financiado por la Fundaci\u00f3n FRAXA, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, la Fundaci\u00f3n Freedom Together y los Institutos Nacionales de Salud.<\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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